九月，明三十万大军征云南，钦命颍川侯傅友德为征南将军，永昌侯蓝玉为左副将军，西平侯沐英为右副将军。十二月，傅友德、沐英率部取得白石江大捷。
洪武十五年（1382）55岁
闰二月，蓝玉、沐英等率军克大理。
八月，马皇后崩，时年五十一。
设立锦衣卫，开明朝“厂卫制度”先河。
洪武十七年（1384）57岁
三月，李文忠病死，年四十六，追封“岐阳王”。
四月，明廷论平云南功，进封颍川侯傅友德为颍国公。
洪武十八年（1385）58岁
二月，徐达薨，年五十四，追封“中山王”。
三月，“郭桓案”发，牵连者达数万。
洪武二十年（1387）60岁
六月，纳哈出率众出降于辽东。主帅冯胜兵权被夺。
洪武二十一年（1388）61岁
四月，蓝玉率军十五万深入草原，取得捕鱼儿海大捷。
洪武二十三年（1390）63岁
五月，李善长被赐死，波及甚广。
洪武二十五年（1392）65岁
四月，太子朱标薨，年三十八，谥曰“懿文”。六月，沐英病卒于云南，年四十八，追封“黔宁王”。
洪武二十六年（1393）66岁
二月，“蓝玉案”发，凉国公蓝玉等被杀，此案牵连被杀者前后达一万五千余人。
鉴于杀戮过重、枉法难制，朱元璋正式废除锦衣卫。
洪武二十七年（1394）67岁
十一月，傅友德被逼死。
洪武二十八年（1395）68岁
二月，冯胜被逼死。
三月，二子秦王朱樉病死。
八月，汤和病死，年七十，追封“东瓯王”。截至朱元璋生前，开国元勋仅剩下长兴侯耿炳文与武定侯郭英。
洪武三十年（1397）70岁
正月，耿炳文为征西将军，郭英副之，巡西北边。
八月，命李景隆（李文忠之子）为征虏大将军，练兵河南。
“南北榜事件”发生，刘三吾等考官被打成了替罪羊，或充军或被杀。
洪武三十一年（1398）71岁
三月，三子晋王朱病死。
闰五月，朱元璋病死，葬于孝陵，庙号“太祖”。